12 Nisan 1979 tarihinde Zemun, Yugoslavya’da dünyaya gelen Mateja Kezman, profesyonel kariyerine Sartid'de başladı. Burada 17 maçta 9 gol atan Kezman, FK Partizan'a transfer oldu. Her iki ayağını kullanabilen futbolcuların daha çabuk yol aldığını gören kurnaz oyuncu, her iki ayağını da kullanabilmek için ilginç bir yönteme başvurdu ve sağ ayak bileğini kırarak sol ayağıyla oynamaya başladı. Böylece, sağ ayağı düzelince her iki ayağını da kullanan ender futbolculardan biri haline geldi. FK Partizan takımında oynarken golcülüğü ile PSV Eindhoven takımının dikkatini çekti ve Hollanda ekibi Partizan'a 19.2 milyon avro bonservis bedeli ödeyerek Mateja Kežman'ı renklerine bağladı.

PSV Eindhoven'la ilk sezonunda 33 maçta 24 gol atmış ve Hollanda'da 3 sene üstüste gol kralı olup 2004-2005 sezonunun başında ünlü iş adamı Roman Abramoviç'in sahibi olduğu İngiltere'nin Chelsea kulübüne transfer oldu. Chelsea'de José Mourinho'yla anlaşamamasından sonra Atletico Madrid'e transfer oldu ve İspanyol ekibinde 1 sezon oynadıktan sonra 26 Ağustos 2006 tarihinde Fenerbahçe'ye transfer oldu. Atlético Madrid'in borsa bildirimine göre 7.5 milyon avro bonservis bedeliyle Fenerbahçe'ye transfer olan Kezman, oynadığı ilk sezon olan 2006-2007 sezonunda Fenerbahçe'nin 100. yılında şampiyonluk yaşadı. Fenerbahçe kariyerinde 46 maçta 22 gol kaydeden Kezman, 2008-2009 sezonu başında Fransız kulübüne kiralık gönderildi.